尽管LYP、PCALCL和交界性病变在组织学和表型特征上存在重叠，但其临床表现存在显著差异。病理学检查和分期与临床表现相结合,对区分CD30+LPD与其他原发或继发性皮肤淋巴瘤至关重要[3]。
淋巴瘤样丘疹病
LYP最初被描述为一种慢性复发性、自愈性丘疹结节性皮疹，组织学特征为恶性淋巴瘤。此后，关于LYP属于良性LPD或低度恶性淋巴瘤一直存在争议。LYP的病因还未被阐明，CD30与其配体之间的相互作用可能在LYP皮损的消退中发挥作用[4]。LYP可能由放射治疗或芬戈莫德等免疫调节药物触发。1临床特征
LYP通常表现为集簇或播散性丘疹和小结节，偶见脓疱性病变或溃疡。单个病灶在数周至数月内自行消退。血管侵袭性LYPE型中可出现生长迅速的焦痂样坏死灶。病变的数量从数个到数百个不等，病程跨度从数周到数年甚至更长。
2组织病理学特征
2016年更新的WHO分类[5]中包括了LYP的5种组织学变体(A-E)和具有6p25.3重排的基因型种类。不同组织学LYP类型的主要特征见表1。
表1.LYP：组织学类型和鉴别诊断[7]
值得注意的是，患者可同时存在几种组织学类型：A型和C型最常见，占所有LYP活检的80%；D型和E型存在被误诊为侵袭性淋巴瘤的风险。其他罕见的组织病理学变体包括滤泡性、嗜汗性、肉芽肿性和梭形细胞LYP。
3诊断
LYP的诊断基于单个肿瘤病灶在数周或数月内自行消退以及典型组织病理学表现。
指南[6]推荐的实验室检查包括全血细胞计数及分类、血生化和乳酸脱氢酶。如果血常规异常，体格检查或实验室检查提示皮肤外受累，建议进行放射学分期检查和、骨髓活检和肿大淋巴结活检。
4鉴别诊断
由于LYP的组织学谱广泛，并且在多种淋巴瘤及反应性炎症过程中可观察到CD30表达，使得LYP的鉴别诊断非常广泛。各种组织学类型的LYP均可与其他皮肤和侵袭性系统性淋巴瘤混淆（表1）。
5预后
LYP通常持续数月或数年，多数患者预后良好。免疫缺陷和系统性ALCL患者中发生的LYP预后更差。
部分LYP患者并发MF、HL、皮肤或淋巴结CD30+ALCL，统称为“LYP相关恶性淋巴瘤”，可在LYP皮肤表现之前、同时或之后发病。
6治疗
目前尚未证实可改变病程或预防LYP相关淋巴瘤的治疗措施。由于LYP的整体预后好，可采取“观望”策略。对于播散性、大面积病变，基于紫外线的治疗或低剂量甲氨蝶呤是可行的一线治疗方案[6]，应避免多药化疗。
由于存在并发LYP相关淋巴瘤的风险，应对LYP患者进行终生监测，以便早期发现并治疗。近期研究[8]显示，维布妥昔单抗(BV)对其他治疗方式难治的LYP有效，但由于存在潜在副作用，必须严格平衡风险和获益。
原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤
PCALCL是一种原发性皮肤T细胞淋巴瘤，表现为大T细胞浸润，核多形性明显，75%以上的肿瘤细胞表达CD30[1]。PCALCL的发病机制和病程与sALCL显著不同。值得注意的是，肿瘤病变的快速生长期和肿瘤细胞的高度非典型细胞形态学与PCALCL的良好预后形成鲜明对比（表2）。
1临床特征
PCALCL在大多数患者中表现为生长迅速的孤立性肿瘤或有溃疡倾向的成群结节,头颈部以及四肢为好发部位[9]。约20%的患者存在多灶性病变。尽管部分患者可见肿瘤自发消退，但复发常见，少有未经治疗即完全缓解的病例。
2组织学特征
PCALCL表现为延伸至真皮深层或皮下组织的大淋巴细胞局限性结节内聚浸润。肿瘤细胞表现为多形性、间变性或免疫母细胞形态，核圆形、不规则形，胞质丰富苍白。多数情况下仅存在少数反应性细胞，如中性粒细胞或嗜酸性粒细胞。富含中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的PCALCL可能更常见于免疫缺陷患者，根据组织学和临床表现易被误诊为坏疽性脓皮病[10]。PCALCL的其他变体包括血管侵袭性、血管内和角化棘皮瘤样形式。3诊断
放射学分期检查（CT或PET/CT）对于排除系统性ALCL的继发性皮肤浸润至关重要。骨髓活检不再被认为是强制性的，尤其是放射学分期检查阴性的患者[6]。应排除免疫缺陷病，特别是HIV。
4鉴别诊断
PCALCL的鉴别诊断包括广泛的原发性皮肤和系统性大细胞淋巴瘤，包括LYP和MF肿瘤期，均可通过临床表现进行区分。皮肤外周T细胞淋巴瘤与PCALCL具有相同的组织学特征，但CD30通常不存在或少量表达[11]。其他几种CTCL甚至皮肤B细胞淋巴瘤的肿瘤细胞也可表达CD30。
5预后
PCALCL预后良好，5年生存率>90%。然而，病变位于腿部的PCALCL患者5年生存率为76%[12]。此外，广泛的肢体受累和皮外扩散提示预后不良。39%的PCALCL患者出现皮肤病变复发，13%发生皮肤外播散。继发于免疫抑制状态的PCALCL患者病程更具侵袭性，预后更差。
6治疗
手术切除和放疗是孤立或成组PCALCL的推荐一线治疗[6]。20Gy的剂量已被确定为孤立或局限性皮损局部放疗的最佳剂量，8Gy的剂量足以治疗多灶性或复发性PCALCL[13]。
多药化疗仅适用于局部区域淋巴结以外的皮外肿瘤扩散。多灶性PCALCL和免疫抑制患者PCALCL的最佳治疗方法仍有待确定，但甲氨蝶呤对部分患者有效。BV代表PCALCL治疗的最新进展，如下所述。
CD30作为治疗靶点
CD30在生理条件下优先在肿瘤细胞表达，在正常细胞表达低下，是靶向治疗的理想抗原。CD30L与其CD30+肿瘤细胞上的受体结合可导致肿瘤细胞凋亡。BV是一种CD30抗体药物偶联物，与嵌合单克隆抗CD30抗体共价连接。BV已被批准用于系统性ALCL和HL，以及既往接受过全身治疗的PCALCL和表达CD30的MF患者。
值得注意的是，BV不仅对CD30+LPDs有效，对其他形式的CTCL如MF、Sézary综合征和皮肤γ-δT细胞淋巴瘤也有效，包括CD30+肿瘤细胞数量较少的患者[14]。
小结
皮肤CD30+LPD代表了肿瘤细胞表达CD30的一类疾病，尽管组织学特征提示高级别恶性淋巴瘤，但预后良好。其临床表现的差异强调了结合临床与病理学表现对于诊断的关键作用。靶向治疗的研究进展为CD30+LPD带来了新的治疗方法。因此，在多种淋巴瘤以及越来越多的其他肿瘤中评估CD30不仅具有诊断和预后价值，还体现出重要的治疗意义。
参考文献：
1.WillemzeR,JaffeES,BurgG,etal.WHO-EORTCclassificationforcutaneouslymphomas.Blood.2005;105(10):3768-3785.
2.KadinME,LeviE,KempfW.Progressionoflymphomatoidpapulosistosystemiclymphomaisassociatedwithescapefromgrowthinhibitionbytransforminggrowthfactor-betaandCD30ligand.AnnNYAcadSci.2001;941:59-68.
3.KempfW,PfaltzK,VermeerMH,etal.EORTC,ISCL,andUSCLCconsensusrecommendationsforthetreatmentofprimarycutaneousCD30-positivelymphoproliferativedisorders:lymphomatoidpapulosisandprimarycutaneousanaplasticlarge-celllymphoma.Blood.2011;118(15):4024-4035.
4.MoriM,ManuelliC,PimpinelliN,etal.CD30-CD30ligandinteractioninprimarycutaneousCD30(+)T-celllymphomas:Acluetothepathophysiologyofclinicalregression.Blood.1999;94(9):3077-3083.
5.SwerdlowSH,CampoE,PileriSA,etal.The2016revisionoftheWorldHealthOrganizationclassificationoflymphoidneoplasms.Blood.2016;127(20):2375-2390.
6.KempfW,PfaltzK,VermeerMH,etal.EORTC,ISCL,andUSCLCconsensusrecommendationsforthetreatmentofprimarycutaneousCD30-positivelymphoproliferativedisorders:lymphomatoidpapulosisandprimarycutaneousanaplasticlarge-celllymphoma.Blood.2011;118(15):4024-4035.
8.LewisDJ,TalpurR,HuenAO,TetzlaffMT,DuvicM.BrentuximabVedotinforPatientsWithRefractoryLymphomatoidPapulosis:AnAnalysisofPhase2Results.JAMADermatol.2017;153(12):1302-1306.
9.KadinME,CarpenterC.Systemicandprimarycutaneousanaplasticlargecelllymphomas.SeminHematol.2003;40(3):244-256.
10.BurgG,KempfW,KazakovDV,etal.Pyogeniclymphomaoftheskin:apeculiarvariantofprimarycutaneousneutrophil-richCD30+anaplasticlarge-celllymphoma.Clinicopathologicalstudyoffourcasesandreviewoftheliterature.BrJDermatol.2003;148(3):580-586.
11.KempfW,RozatiS,KerlK,FrenchLE,DummerR.CutaneousperipheralT-celllymphomas,unspecified/NOSandraresubtypes:aheterogeneousgroupofchallengingcutaneouslymphomas.GItalDermatolVenereol.2012;147(6):553-562.
12.BennerMF,WillemzeR.ApplicabilityandprognosticvalueofthenewTNMclassificationsystemin135patientswithprimarycutaneousanaplasticlargecelllymphoma.ArchDermatol.2009;145(12):1399-1404.
13.MelchersRC,WillemzeR,Dani?lsLA,etal.RecommendationsfortheOptimalRadiationDoseinPatientsWithPrimaryCutaneousAnaplasticLargeCellLymphoma:AReportoftheDutchCutaneousLymphomaGroup.IntJRadiatOncolBiolPhys.2017;99(5):1279-1285.
14.EnosTH,FeigenbaumLS,WicklessHW.BrentuximabvedotininCD30+primarycutaneousT-celllymphomas:areviewandanalysisofexistingdata.IntJDermatol.2017;56(12):1400-1405.